Два новых соединения могут помочь выявить скрытые механизмы болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — ведущая причина деменции; ею страдают более 7 млн человек в США. Некоторые методы лечения могут замедлить болезнь, но большинство воздействует только на симптомы. Ни один не излечивает её.

«Болезнь Альцгеймера остаётся устойчивой к попыткам научного сообщества разработать лекарство или профилактическое средство», — говорит Дэниел Шульц, бывший постдок Центра нейронаучного поиска лекарств Уоррена (Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, WCNDD) Вандербильтского университета.

Одно из главных препятствий на пути к более эффективной терапии — недостаточное понимание биологии болезни Альцгеймера. Та же проблема затрагивает исследования многих других неврологических заболеваний и расстройств нервного развития. Учёные выявили гены и белки, которые могут участвовать в этих состояниях, но изучать их трудно, когда нет надёжного способа изменить поведение этих мишеней.

Один из подходов — инструментальные соединения. Эти вещества связываются с конкретными белками и повышают или снижают их активность. Многие из них непригодны как лекарства из-за внемишенных эффектов или токсичности, но позволяют изучать функции белка — ранний этап на пути к новой терапии.

В работе, опубликованной в ACS Chemical Neuroscience, Шульц и со-первый автор Лорен Парр, аспирант кафедры фармакологии, разработали соединение, селективно ингибирующее TAOK-1. Этот белок связан с болезнью Альцгеймера, но остаётся малоизученным отчасти потому, что подходящих соединений для работы с ним не было.

Большая часть работы выполнена в WCNDD под руководством исполнительного директора Крейга Линдсли. Пайплайн центра сейчас включает пять соединений в фазе I клинических испытаний. Центр также входит в число учредителей нового Вандербильтского института терапевтических достижений (Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances), который тоже возглавляет Линдсли.

Чтобы найти полезные соединения, Шульц, Парр и коллеги по WCNDD создали большую библиотеку родственных молекул, немного различающихся по структуре. Затем группа проверила, как они влияют на TAOK-1, и оценила их лекарственно-подобные свойства. «Этот проект продемонстрировал силу инфраструктуры поиска лекарств WCNDD», — сказал Шульц.

Результатом стал VU6083859 — первый селективный ингибитор TAOK-1. Авторы рассматривают его как отправную точку для исследований, которые могут привести к новым методам лечения болезни Альцгеймера.

Другая молекула дала неожиданный результат. VU6080195 не ингибировал, а активировал все три белка семейства TAOK. «Наше понимание белков TAOK в основном сосредоточено вокруг их ингибирования, поэтому нас воодушевляет перспектива изучить неврологические эффекты повышения их активности, — сказал Шульц. — Как учёные, мы можем увлечься планированием проектов до мелочей и ожидать, что всё пойдёт определённым образом, так что было довольно интересно увидеть этот неожиданный результат».

Шульц надеется, что эти два соединения привлекут больше исследователей к семейству TAOK. До сих пор эти белки получали относительно мало внимания в моделях in vivo.

Теперь, когда оба соединения доступны, нейробиологи могут изучить, как работает семейство TAOK, и проверить его связи с болезнью Альцгеймера и другими неврологическими заболеваниями. По мнению авторов, это может помочь определить новые стратегии лечения и внести вклад в долгосрочный поиск лекарства. При этом связь TAOK-1 с механизмами болезни ещё предстоит раскрыть, а сами соединения — исследовательские инструменты, а не кандидаты в терапию.

Статья «Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator» опубликована в ACS Chemical Neuroscience (2026, том 17, выпуск 3, стр. 624). Исследование финансировалось фондом William K. Warren Foundation при поддержке Zenobia and Mark Godschalk Alzheimer's Research Endowment, фонда Helen H. and Morris D. Hartman, MD 1910, Neurological Research Fund, Центра нейронаучного поиска лекарств Уоррена и Вандербильтского института терапевтических достижений.