Экспериментальное соединение помогает сжигать жир без потери мышц

За последние несколько лет препараты класса GLP-1 изменили лечение ожирения, диабета и жировой болезни печени. Лекарства, продаваемые под названиями Ozempic, Wegovy, Mounjaro и Zepbound, позволяют добиться существенного снижения веса и помогают пациентам контролировать уровень сахара в крови.

Однако эти препараты связаны и с проблемами. У части пациентов возникают тошнота и другие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Поскольку GLP-1-препараты снижают аппетит и потребление пищи, они могут способствовать дефициту питательных веществ и потере мышечной массы, что потенциально повышает риск слабости и других долгосрочных проблем со здоровьем.

Исследователи Калифорнийского университета в Беркли изучают принципиально иную стратегию лечения ожирения и диабета. Вместо снижения количества потребляемой энергии их подход направлен на увеличение количества энергии, которое расходует организм, за счёт повышения метаболической активности.

В работе, опубликованной 21 августа в журнале Science Advances, группа сообщает, что соединение 5-тетрадецилокси-2-фурановая кислота (TOFA) способно подавлять выработку липидов, таких как холестерин и триглицериды. Одновременно оно активирует гены, побуждающие клетки использовать жир в качестве топлива и вырабатывать больше энергии.

В экспериментах на мышах TOFA улучшило чувствительность к инсулину и контроль глюкозы, снизило уровень триглицеридов и улучшило показатели жировой болезни печени. Тучные мыши, получавшие соединение, теряли жир без значимого уменьшения безжировой мышечной массы.

«Масса тела зависит от двух рычагов: потреблять меньше калорий или расходовать больше энергии, — говорит Андерс Няэр, профессор метаболической биологии и нутрициологии в UC Berkeley и старший автор исследования. — GLP-1-препараты работают почти исключительно с первым, поэтому мы занялись вторым».

TOFA было впервые открыто ещё в 1970-е годы и относится к группе соединений, известных как ингибиторы ACC (ацетил-КоА-карбоксилазы). Эти вещества снижают выработку липидов в организме. Несколько ингибиторов ACC дошли до средних стадий клинических испытаний, но ни один не был одобрен для лечения метаболических заболеваний. Одно из важных препятствий — многие из этих соединений повышают уровень триглицеридов, что может увеличивать сердечно-сосудистый риск.

Группа из Беркли обнаружила, что TOFA ведёт себя иначе. Помимо ингибирования ACC, оно активирует PPARα и PPARδ — клеточные рецепторы, включающие гены, отвечающие за захват жира и его сжигание для получения энергии. У мышей это повышало расход энергии на 18% без роста физической активности животных и без повышения температуры тела. Исследователи также установили, что TOFA не вызывает характерного для некоторых других ингибиторов ACC роста триглицеридов — возможно, благодаря сочетанному действию на выработку липидов и энергетический обмен.

«Похоже, TOFA запускает скоординированный метаболический ответ, — говорит первый автор исследования Джастин Ли, постдок UCSF, выполнявший эту работу в статусе аспиранта Беркли. — Оно не просто блокирует синтез липидов. Оно также активирует пути расхода энергии, которые могут помогать организму эффективнее справляться с избытком липидов и глюкозы».

Учёные также проверили, можно ли воспроизвести эффекты TOFA двумя отдельными соединениями. Мышам давали одно вещество, подавляющее выработку липидов, и другое, повышающее расход энергии. Эта комбинация улучшала общее метаболическое здоровье слабее, чем одно TOFA, что указывает на важность именно конкретного сочетания действий этого соединения.

Затем группа проверила, можно ли сочетать TOFA с существующими GLP-1-препаратами — семаглутидом (торговые названия Ozempic и Wegovy) и тирзепатидом (Mounjaro и Zepbound). У мышей комбинация TOFA с этими препаратами давала большее улучшение массы тела, контроля глюкозы, уровня инсулина и триглицеридов, чем каждый препарат по отдельности.

«В наших экспериментах по комбинированию TOFA действовало аддитивно или синергично с GLP-1-препаратами, подавляющими аппетит, поэтому мы рассматриваем его как дополнение, а не как замену», — отметил Няэр.

Несмотря на обнадёживающие результаты, исследователи подчёркивают, что TOFA пока изучено только на животных. Его безопасность и эффективность у людей остаются неизвестными и должны быть оценены в будущих исследованиях.

При поддержке экосистемы бионаучного предпринимательства Беркли, включая Nucleate и Berkeley SkyDeck, исследователи создали компанию ReRx Therapeutics, чтобы продвигать разработку к возможному применению у пациентов. Работа финансировалась из дискреционных средств UC Berkeley при дополнительной поддержке UCSF Liver Center и Animal Phenotyping Core Мичиганского университета. В список соавторов вошли также исследователи из UC San Diego, Massachusetts General Hospital и Helmholtz Center Munich.