Талидомид и таргетная деградация белков

В комментарии для Nature Chemistry Коннор Дилейни прослеживает химическое наследие талидомида: от регуляторной катастрофы 1960-х годов, когда применение препарата привело к врождённым порокам развития у тысяч детей, до первого одобрения FDA препарата класса PROTAC (протеолиз-таргетинг химеры) в 2026 году.

Эссе опирается на ключевые работы, составившие научную историю талидомида и таргетной деградации белков. Среди них — автобиографические заметки Фрэнсис Келси, сотрудницы FDA, чья позиция воспрепятствовала выходу талидомида на рынок США, а также статья ProPublica «Цена ремиссии» (2025).

Исследовательская линия начинается с работы D'Amato и коллег 1994 года (Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 4082), показавшей антиангиогенное действие талидомида, и работы Singhal и коллег 1999 года (N. Engl. J. Med. 341, 1565) о применении талидомида при множественной миеломе.

В 2001 году Sakamoto и коллеги (Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 8554) описали первый PROTAC — химерную молекулу, перенаправляющую убиквитин-лигазную систему на деградацию выбранного белка.

Поворотной стала работа Ito и коллег 2010 года (Science 327, 1345), идентифицировавшая цереблон (CRBN) как прямую мишень талидомида. В 2014 году Krönke и коллеги (Science 343, 301) раскрыли механизм деградации субстратов через цереблон, а в 2015 году Winter и коллеги (Science 348, 1376) развили подходы таргетной деградации белков.

В работе Donovan и коллег 2018 года (eLife 7, e38430) показано, что действие талидомида на белок SALL4 связано с его тератогенностью; к этому же периоду относится статья Mori и коллег (Sci. Rep. 8, 1294, 2018).

Полный текст эссе доступен по подписке; детали аргументации автора, включая то, какой именно PROTAC-препарат одобрен FDA, в открытом превью не приводятся. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.